Metoda genealogică de studiere a eredității este una dintre cele mai vechi și mai utilizate metode de genetică. Esența metodei este de a compila pedigree care să permită urmărirea caracteristicilor moștenirii trăsăturilor. Metoda este aplicabilă dacă sunt cunoscute rudele directe ale proprietarului trăsăturii studiate pe linie maternă și paternă într-un număr de generații.
Cuprins 1. 2. 3. 4. 5. Simboluri Reguli pentru întocmirea unui pedigree Etape ale rezolvării problemelor Tipuri de moștenire a caracteristicilor Rezolvarea problemelor
Reguli pentru compilarea pedigree-ului Persoana de la care încep să întocmească un pedigree se numește proband. Frații și surorile probandului se numesc frați. 1. Pedigree-ul este descris astfel încât fiecare generație să se afle pe propria sa linie orizontală. Generațiile sunt numerotate cu cifre romane, iar membrii arborelui genealogic sunt numerotați cu cifre arabe. 2. Întocmirea unui pedigree începe de la proba (în funcție de sex - un pătrat sau cerc, indicat printr-o săgeată), astfel încât de la el să se poată trage un pedigree atât în jos, cât și în sus. 3. Lângă proband, plasați simbolurile fraților săi în ordinea nașterii (de la stânga la dreapta), conectându-le cu un rocker grafic.
4. Deasupra liniei probande, indicați părinții, legându-i între ei printr-o linie de căsătorie. 5. Pe linia părinților, desenați simbolurile rudelor cele mai apropiate și ale soților acestora, conectând gradele lor de relație în mod corespunzător. 6. Pe linia probandului, indicați verii săi etc., frații și surorile, legându-i în mod corespunzător cu linia părinților. 7. Deasupra liniei părinților, trageți linia bunicilor. 8. Dacă probandul are copii sau nepoți, așezați-i pe o linie sub linia probandului.
9. După reprezentarea pedigree-ului (sau simultan cu acesta), arătați în mod corespunzător proprietarii sau purtătorii heterozigoți ai trăsăturii (cel mai adesea, purtătorii heterozigoți sunt determinați după compilarea și analiza pedigree-ului). 10. Indicați (dacă este posibil) genotipurile tuturor membrilor pedigree-ului. 11. Dacă în familie există mai multe boli ereditare care nu sunt legate între ele, creați un pedigree pentru fiecare boală separat.
Etapele rezolvării problemelor 1. Stabiliți tipul de moștenire a trăsăturii – dominantă sau recesivă. Pentru a face acest lucru, aflați: 1) dacă trăsătura studiată este comună (la toate generațiile sau nu); 2) câți membri ai pedigree-ului au trăsătura; 3) dacă există cazuri de naștere de copii care posedă trăsătura, dacă părinții nu prezintă această trăsătură; 4) dacă există cazuri de naștere de copii fără trăsătura studiată, dacă ambii părinți o au; 5) ce parte a urmașilor poartă trăsătura în familii dacă unul dintre părinți este proprietarul acesteia.
Etapele rezolvării problemelor 2. Stabiliți dacă trăsătura este moștenită într-o manieră legată de sex. Pentru a face acest lucru, aflați: 1) cât de des apare simptomul la persoanele de ambele sexe; dacă este rar, atunci ce gen îl poartă mai des; 2) persoane ale căror gen moștenesc trăsătura de la tatăl și mama care poartă trăsătura.
Etapele rezolvării problemelor 3. Pe baza rezultatelor analizei, încercați să determinați genotipurile tuturor membrilor pedigree-ului. Pentru a determina genotipurile, în primul rând, aflați formula de împărțire a descendenților într-o generație.
Tipuri de moștenire a unei trăsături. 1. Moștenirea autozomal dominantă: 1) trăsătura apare frecvent în pedigree, la aproape toate generațiile, la fel de des atât la băieți, cât și la fete; 2) dacă unul dintre părinți este purtător al unei trăsături, atunci această trăsătură va apărea fie în toți descendenții, fie în jumătate.
Glaucomul este o boală oculară caracterizată prin creșterea presiunii intraoculare și scăderea acuității vizuale. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului sunt: ereditatea, diabet zaharat, ateroscleroza, leziuni oculare, boli inflamatorii și degenerative ale ochilor. Cu o presiune intraoculară constantă, atrofia nervului optic se dezvoltă treptat, iar persoana își pierde vederea. Brahidactilia (brachydactylia; brachy- + degetul grecesc daktylos; sinonim cu degetele scurte) este o anomalie de dezvoltare: scurtarea degetelor de la mâini sau de la picioare. moștenit în mod autosomal dominant.
Tipuri de moștenire a unei trăsături. 2. Moștenirea autosomal recesivă: 1) trăsătura este rară, nu la toate generațiile, la fel de comună atât la băieți, cât și la fete; 2) trăsătura poate apărea la copii, chiar dacă părinţii nu au această trăsătură; 3) dacă unul dintre părinți este purtător al trăsăturii, atunci aceasta nu va apărea la copii sau va apărea la jumătate din urmași.
Ce este fenilcetonuria? Fenilcetonuria (PKU) este o tulburare moștenită care crește cantitatea de aminoacid fenilalanină din sânge până la niveluri dăunătoare. (Aminoacizii sunt elementele de bază ale proteinelor). Dacă PKU nu este tratată, excesul de fenilalanină poate provoca retard mintal și alte probleme grave de sănătate. Cum moștenesc oamenii PKU? PKU este moștenită într-o manieră autozomal recesivă, ceea ce înseamnă că două copii ale genei trebuie modificate pentru ca o persoană să fie afectată de boală. Cel mai adesea, părinții unui copil cu o tulburare autozomal recesiv nu sunt afectați, dar sunt purtători ai unei copii a genei modificate.
Tipuri de moștenire a unei trăsături. 3. Moștenirea legată de sex: 1) X - moștenirea dominantă: ü trăsătura este mai frecventă la femele; ü dacă mama este bolnavă și tatăl este sănătos, atunci trăsătura se transmite puilor indiferent de sex se poate manifesta atât la fete, cât și la băieți; ü dacă mama este sănătoasă și tatăl este bolnav, atunci toate fiicele vor prezenta simptomul, dar fiii nu.
3. Moștenirea legată de sex: 2) X - moștenire recesivă: trăsătura se întâlnește mai des la bărbați; Cel mai des simptomul se manifestă după o generație; Dacă ambii părinți sunt sănătoși, dar mama este heterozigotă, atunci trăsătura apare adesea la 50% dintre fii; Dacă tatăl este bolnav și mama este heterozigotă, atunci și persoanele de sex feminin pot avea trăsătura.
3. Moștenirea legată de sex: 3) Moștenirea legată de Y: ütrait apare numai la bărbați; Dacă tatăl poartă o trăsătură, atunci, de regulă, toți fiii au și această trăsătură.
Un exemplu de rezolvare a problemei Probandul este o femeie dreptaci. Cele două surori ale ei sunt dreptaci, cei doi frați ai ei sunt stângaci. Mama este dreptaci. Are doi frați și o soră, toți dreptaci. Bunica și bunicul sunt dreptaci. Tatăl probandului este stângaci, sora și fratele lui sunt stângaci, ceilalți doi frați și sora sunt dreptaci. Rezolvare: 1. Desenați simbolul probandului. Arătăm prezența semnului în proband.
2. Așezăm simbolurile fraților ei lângă simbolul proband. Le conectăm cu un rocker grafic.
7. Determinați genotipurile membrilor pedigree. Semnul dreptaciului apare în fiecare generație atât la femei, cât și la bărbați. Aceasta indică un tip autosomal dominant de moștenire a trăsăturii. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa
Sarcina 2. Pe baza pedigree-ului prezentat în figură, determinați natura manifestării trăsăturii indicate cu negru (dominant, recesiv, legat de sex sau nu). Determinați genotipul părinților și copiilor din prima generație.
Schema de rezolvare a problemei: 1) Trăsătura recesivă nu este legată de sex; 2) Genotipurile părinților: mama - aa, tatăl - AA sau Aa 3) Genotipurile copiilor: fiul și fiica sunt heterozigoți - Aa.
Sarcina 3 Folosind pedigree-ul prezentat în diagramă, stabiliți tipul și natura manifestării trăsăturii evidențiate cu negru (dominant, recesiv, legat de sex sau nu). Determinați genotipurile copiilor din prima generație.
Schema de rezolvare a problemei: 1) Trăsătura este recesivă, legată de cromozomul X; 2) Genotipurile părinților: mamă – XHA, tată – XAU; 3) Genotipurile copiilor în F 1: fiul - Ha. Uh, fiică - HAHA fiică - HAHA
Sarcina 4 Folosind pedigree-ul persoanei prezentate în figură, stabiliți natura moștenirii trăsăturii „ochi mici”, evidențiată cu negru (dominant sau recesiv, legat de sex sau nu). Determinați genotipurile părinților și urmașilor F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5
Schema de rezolvare a problemei: 1) Trăsătura este recesivă, nu legată de sex; 2) Genotipurile părinților: mamă – Aa, tată – Aa; 3) Genotipurile descendenților în F 1: 1, 2 – Aa, 3, 5 – AA sau Aa; 4 – aa.
Codificator de elemente de conținut în biologie 3. 4 Genetica, sarcinile ei. Ereditatea și variabilitatea sunt proprietăți ale organismelor. Metode genetice. Concepte genetice de bază și simbolism. Teoria cromozomală a eredității. Idei moderne despre genă și genom. 3. 5 Modele de ereditate, baza lor citologică. Modele de moștenire stabilite de G. Mendel, baza citologică a acestora (încrucișare mono și dihibridă). Legile lui Morgan: moștenirea legată a trăsăturilor, perturbarea legăturii genelor. Genetica sexului. Moștenirea trăsăturilor legate de sex. Interacțiunea genelor. Genotipul ca sistem integral. Genetica umană. Metode pentru studiul geneticii umane. Rezolvarea problemelor genetice. Întocmirea schemelor de trecere.
SPECIFICAREA lucrării de examen la biologie A 7. Genetica, sarcinile ei, concepte genetice de bază. A 8. Modele de ereditate. Genetica umană. A 9. Modele de variabilitate. A 30. Tipare genetice. Influența mutagenilor asupra aparatului genetic al celulelor și organismelor. C 6. Rezolvarea problemelor de genetică pentru aplicarea cunoștințelor într-o situație nouă.
Partea A 1. Genetica este de mare importanță pentru medicină, deoarece 1) combate epidemiile 2) creează medicamente pentru tratarea pacienților 3) stabilește cauzele bolilor ereditare 4) protejează mediul împotriva poluării cu agenți mutageni
2. Metoda folosită pentru studierea naturii manifestării caracteristicilor la surorile sau frații care s-au dezvoltat dintr-un ovul fecundat se numește 1. 2. 3. 4. Geamăn Citogenetic Genealogic Hibridologic
3. Metoda genealogică este folosită pentru 1) Obținerea mutațiilor genice și genomice 2) Studierea influenței educației asupra ontogenezei umane 3) Cercetarea bolilor ereditare umane 4) Studierea etapelor evoluției lumii organice
4. Care este funcția consultațiilor medicale genetice pentru cuplurile de părinți? 1. Identifică predispoziția părinților la boli infecțioase 2. Determină posibilitatea de a avea gemeni 3. Stabilește probabilitatea apariției bolilor ereditare la copii 4. Identifică predispoziția părinților la tulburări metabolice
Determinarea genotipului după fenotip Culoarea ochilor la o persoană este determinată de o genă autozomală; daltonismul este o genă recesivă legată de sex. Determinați genotipul unei femei cu ochi căprui cu vedere normală a culorii, al cărei tată este daltonist (ochii căprui domină cei albaștri) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd
Partea C Rezolvarea problemelor genetice privind aplicarea cunoștințelor într-o situație nouă: încrucișarea dihibridă, moștenirea trăsăturilor legate de sex, moștenirea legată a trăsăturilor (cu încrucișare, fără încrucișare), determinarea grupelor sanguine, analiza pedigree
Partea C La om, moștenirea albinismului nu este legată de sex (A - prezența melaninei în celulele pielii și - absența melaninei în celulele pielii - albinism), iar hemofilia este legată de sex (XH - coagularea normală a sângelui , Xh - hemofilie). Determinați genotipurile părinților, precum și posibilele genotipuri, sexul și fenotipurile copiilor din căsătoria unei femei dihomozigote, normală pentru ambele alele, și a unui bărbat albinos cu hemofilie. Faceți o diagramă pentru rezolvarea problemei.
Schema de rezolvare a problemei cuprinde: 1) genotipurile părinților: ♀AAXHXH (gameți AXH); ♂aa. Xh. Y (gameți a. Xh, a. Y); 2) genotipurile și genul copiilor: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotipuri ale copiilor: o fată care este normală în exterior pentru ambele alele, dar este purtătoarea genelor pentru albinism și hemofilie; Un băiat care este în exterior normal pentru ambele alele, dar este purtător al genei albinismului.
fenilcetonurie
În ficat oameni sanatosi o mică parte de fenilalanină (~10%) este transformată în lactat de fenil și fenilacetilglutamina (Fig. 9-30). Această cale de catabolism a fenilalaninei devine cea principală atunci când calea principală este întreruptă - conversia în tirozină, catalizată de fenil-alanin hidroxilază. Această tulburare este însoțită de hiperfenilalaninemie și de o creștere a conținutului de sânge și urină a metaboliților căii alternative: fenilpiruvat, fenilacetat, fenilactat și fenilacetilglutamina. Un defect al fenilalaninei hidroxilazei duce la boala fenilcetonurie (PKU). Există 2 forme de PKU:
PKU clasic- o boală ereditară asociată cu mutații ale genei fenilalaninei hidroxilazei, care duc la scăderea activității enzimei sau la inactivarea completă a acesteia.
În acest caz, concentrația de fenilalanină crește în sânge de 20-30 de ori (în mod normal - 1,0-2,0 mg/dl), în urină - de 100-300 de ori față de normal (30 mg/dl). Concentrația de fenilpiruvat și fenilactat în urină ajunge la 300-600 mg/dl cu absență completă în normă.
Cele mai severe manifestări ale PKU sunt afectarea dezvoltării mentale și fizice, sindromul convulsiv și tulburările de pigmentare.
Fără tratament, pacienții nu trăiesc peste 30 de ani. Incidența bolii este de 1:10.000 de nou-născuți. Boala se moștenește în mod autosomal recesiv. Manifestările severe ale PKU sunt asociate cu efectul toxic asupra celulelor creierului al concentrațiilor mari de fenilalanină, fenilpiruvat și fenilactat. Concentrațiile mari de fenilalanină limitează transportul tirozinei și triptofanului prin bariera hemato-encefalică și inhibă sinteza neurotransmițătorilor (dopamină, norepinefrină, serotonina).
Varianta PKU
Deteriorarea progresivă a dezvoltării mentale și fizice la copiii cu PKU poate fi prevenită printr-o dietă foarte săracă în fenilalanina sau care elimină. Dacă un astfel de tratament este început imediat după nașterea copilului, afectarea creierului este prevenită. Se crede că restricțiile alimentare pot fi atenuate după vârsta de 10 ani (sfârșitul proceselor de mielinizare a creierului), dar în prezent mulți medici pediatri înclină spre o „dietă pe tot parcursul vieții”.
Pentru a diagnostica PKU, sunt utilizate metode calitative și cantitative pentru a detecta metaboliții patologici în urină și pentru a determina concentrația de fenilalanină în sânge și urină. Gena defectuoasă responsabilă pentru fenilcetonurie poate fi detectată la purtătorii heterozigoți fenotipic normali folosind un test de toleranță la fenilalanină. Pentru a face acest lucru, subiectului i se administrează ∼10 g de fenilalanină sub formă de soluție pe stomacul gol, apoi se prelevează probe de sânge la intervale de oră, în care se determină conținutul de tirozină. În mod normal, concentrația de tirozină în sânge după o încărcare cu fenilalanină este semnificativ mai mare decât la purtătorii heterozigoți ai genei fezilcetonuriei. Acest test este folosit în consilierea genetică pentru a determina riscul de a avea un copil afectat. A fost dezvoltată o schemă de screening pentru a identifica nou-născuții cu PKU. Sensibilitatea testului aproape ajunge la 100%.
În prezent, diagnosticul genei mutante responsabile de PKU poate fi efectuat folosind metode de diagnosticare ADN (analiza de restricție și PCR).
Orez. 9-30. Căi alternative ale catabolismului fenilalaninei. Cu un defect al fenilalaninhidroxilazei, fenilalanul acumulat și n suferă transaminare cu α-cetoglutarat. Fenilpiruvatul rezultat este transformat fie în fenilactat, fie în fenilacetilglutamină, care se acumulează în sânge și sunt excretate în urină. Acești compuși sunt toxici pentru celulele creierului.
Orez. 9-28. Căi de conversie a fenilalaninei și a tirozinei în diferite țesuturi. H4BP - tetrahidrobiopterina; H2BP - dihidrobiopterina; PF - fosfat de piridoxal; SAM - S-adenosilmetionină.
(PKU) - o boală care se dezvoltă ca urmare a unui exces de un important
aminoacizi - fenilalanina (Phe) în corpul uman. Exces
fenilalanina duce la dezvoltarea retardului mintal. Frecvenţă
Incidența PKU este relativ scăzută (aproximativ 1 din 10.000 de noi
născut), totuși, aproximativ 1% dintre indivizii retardați mintal
mov suferă de PKU, alcătuind astfel un relativ mai mult
cel mai mare grup de pacienti a caror retard mintal este explicat
mecanism genetic omogen.
Ca și în cazul CG, cercetătorii au studiat frecvența de apariție
PKU în familiile de probands. S-a dovedit că pacienții care suferă de PKU
de obicei au părinți sănătoși. În plus, s-a observat că
PKU este mai frecventă în familiile în care părinții sunt de sânge
alte rude. Exemplu de familie a unui proband care suferă de PKU
73 este prezentat în Fig. 2.3: bolnav
un copil s-a născut cu un fenotipic
parinti sanatosi -
rude de sânge (două-
veri), dar
sora tatălui copilului suferă
PKU.
PKU se transmite recesiv
tip puternic de moștenire,
aceste. genotipul pacientului contine
două alele PKU obţinute
de la ambii părinți. Descendenții,
care au doar unul
o astfel de alele nu sufera
boala, dar sunt doar...
purtători ai alelei PKU și mai
transmite-l copiilor tăi. Pe
orez. 2.4 arată căile moștenirii
formarea alelelor PKU din două
fenotipic normal
părinţi. Fiecare dintre părinți
leu are o alela PKU si o alela normala. Probabilitate
că fiecare copil poate moșteni alela PKU de la fiecare
dintre părinți este de 50%. Probabilitatea ca copilul să fie
urmează alela PKU de la ambii părinți în același timp, este de 25%
(0,5 x 0,5 = 0,25; probabilitățile sunt înmulțite pe măsură ce evenimentele sunt moștenite
alelele de la fiecare părinte sunt independente unele de altele).
Gena PKU și variantele sale structurale găsite în diferite
populațiile au fost bine studiate. Cunoștințele de care dispunem este
Orez. 2.4. Schema de încrucișare: mecanism alelic de moștenire a PKU.
F - alela dominantă („sănătoasă”); [f] - cauzatoare de alele recesive
dezvoltarea bolii. FF, FF - copii normali fenotipic (75%); numai
aproximativ 25% au un genotip normal (FF); alte 50% sunt sănătoase din punct de vedere fenotipic,
dar sunt purtători ai alelei PKU (FF). Restul de 25% dintre descendenți sunt bolnavi
([f][f]).
74
Orez. 2.3. Un exemplu de pedigree de familie, în
prin care PKU este transmisă
moștenire (mătușa probandului suferă
această boală).
O linie dublă între soți înseamnă
căsătorie consanguină. Odihnă
denumirile sunt aceleași ca în fig. 2.1. căsătorie, să permită diagnosticul prenatal în timp util
ticuri pentru a determina dacă embrionul în curs de dezvoltare a moștenit
respirați două copii ale alelei PKU de la ambii părinți (faptul unei astfel de moșteniri
vaniya crește brusc probabilitatea bolii). În unele țări,
de exemplu în Italia, unde incidența PKU este destul de mare
suc, astfel de diagnostice sunt obligatorii pentru fiecare
mulge o femeie însărcinată.
După cum sa menționat deja, PKU este mai frecventă printre cei care intră
se căsătorește cu rude de sânge. În ciuda faptului că întâlnirea
Incidența PKU este relativ scăzută, aproximativ 1 din 50 de persoane
purtător al alelei PKU. Probabilitatea ca un purtător al alelei
PKU se va căsători cu un alt purtător al unei astfel de alele, este
aproximativ 2%. Cu toate acestea, atunci când se căsătoresc între consanguini
rude (adică dacă soții aparțin aceluiași pedigree, în
care alela PKU este moştenită) probabilitatea ca
ambii soti vor fi purtatori ai alelei PKU si in acelasi timp transfer
va da două alele copilului nenăscut, va deveni semnificativ mai mare de 2%.
Te uiți la articol (rezumat): „ MOSTENIRE RECESIVĂ: FENILCETONURIE"din disciplina" Psihogenetica»
Rezumate și publicații pe alte subiecte :doctor, examinare
O astfel de boală ereditară precum fenilcetonuria a fost descrisă pentru prima dată în 1934 de medicul norvegian Felling. Într-o zi, un stomatolog care avea doi copii cu întârziere în dezvoltare fizică și psihică a apelat la el pentru ajutor. Tatăl acestor copii, ca persoană observatoare, a observat mirosul neobișnuit de urină la copii și a sugerat că acesta se datorează prezenței unui fel de substanta chimica. Felling, după ce a efectuat o analiză biochimică adecvată, a confirmat această presupunere prin descoperirea prezenței cantitati mari o substanță chimică specială - acidul fenilpiruvic, care nu este detectată la oamenii sănătoși. Cu toate acestea, Felling nu a reușit să stabilească nivelul blocului metabolic la acel moment, acest lucru a fost făcut mult mai târziu.
S-a dovedit că fenilcetonuria este o boală ereditară bazată pe o tulburare a metabolismului aminoacidului fenilalanină. Acest aminoacid nu se formează în organism, ci provine din alimente și de aceea este numit esențial.
Defectul genetic al acestei boli are ca rezultat o absență congenitală a enzimei fenilalaninhidroxilazei (vezi Fig. 4).
După cum se poate observa din fig. 4, din cauza absenței sau deficienței enzimei fenilalaninhidroxilazei, aminoacidul fenilalanina nu poate fi transformat în tirozină, iar ulterior organismul nu produce suficiente substanțe importante precum adrenalina și melanina (pigment).
Orez. 5. Model de moștenire a genei „bolnave” pentru fenilcetonurie, dacă mama este sănătoasă
Orez. 6. Schema moștenirea genei „bolnave” pentru fenilcetonurie, dacă mama – heterozigot pentru această genă
S-a dovedit că întârzierea dezvoltării mentale și fizice, convulsiile la copiii care suferă de fenilcetonurie sunt asociate Cu efecte toxice asupra creierului ale nivelurilor excesive de fenilalanină și a produselor sale de degradare în sânge, pigmentare slabă a pielii, culoare deschisă culoarea părului și a ochilor albaștri - cu formarea insuficientă a pigmentului de melanină.
Poate medicina să restabilească funcționarea unei gene „bolnave”? Nu, nu se poate. Dar asta nu înseamnă că un copil născut cu fenilcetonurie trebuie neapărat să aibă un handicap grav. Privind Fig. 4, înțelegeți deja că, deoarece fenilalanina este o substanță toxică, trebuie exclusă din alimentația copilului.
În prezent, există formule speciale pentru copii, hrănire care pot preveni intoxicația creierului și invaliditatea ulterioară. Prescrierea amestecurilor medicinale în loc de laptele matern eficient dacă este început în primele două luni de viață (cu cât mai devreme, cu atât mai bine). Și deși copilul se dezvoltă normal, defectul genetic nu a dispărut și nici nu a fost corectat, pur și simplu nu are ocazia să se manifeste.
Astfel, un copil, să zicem un băiat, este sănătos, nu are demență, dar genele „bolnave” (aa) rămân. Ca adult, el se poate căsători cu o fată care este purtătoare a genei normale (AA). În acest caz, în această familie, toți copiii vor fi sănătoși, deoarece copilul va moșteni de la tată gena a (“bolnav”) și gena A (“sănătos”), care predomină asupra genei a. , de la mamă (Fig. 5).
După cum se poate observa din fig. 5, copiii (I – 1,2) ai acestor soti pot avea copii bolnavi in viitor.
Dacă alege o soție cu gena Aa (heterozigotă pentru gena fenilcetonuriei), atunci în 50 la sută din cazuri se poate aștepta la nașterea unui copil bolnav și în 50 la sută a unuia sănătos (Fig. 6).
Deci, tatăl „vindecat” dă naștere copiilor sănătoși. Cuvântul „vindecat” este între ghilimele pentru că avea încă defectul genetic. Acum să ne uităm la un caz în care fata „vindecată” a devenit mireasă și este pe cale să se căsătorească. Poza va fi aceeași sau nu? Totul este mai complicat aici. Ea are încă un defect ereditar (gena „bolnavă”); aminoacidul fenilalanina, conținut în organism în concentrații mari, va avea un efect dăunător asupra celulelor creierului copilului.
Schema dată de transformări chimice ale substanțelor (A -> B -> C etc.) este aplicabilă pentru a explica nu numai fenilcetonuria, ci și alte boli ereditare bazate pe deficiența enzimatică.
Anomalii care conduc la niveluri crescute fenilalanina sângele, cel mai adesea deficitul de fenilalaninhidroxilază (PAH) sau fenilcetonuria (PKU), ilustrează aproape toate principiile geneticii biochimice legate de defectele enzimatice. Toate anomaliile genetice ale metabolismului fenilalaninei sunt rezultatul mutațiilor cu pierderea funcției în gena care codifică PAH sau în genele necesare pentru sinteza sau restaurarea cofactorului său, BH4.
Fenilcetonurie clasică(PKU) este considerat pe bună dreptate un reprezentant exemplar al erorilor înnăscute ale metabolismului. Este o tulburare autozomal recesivă de degradare a fenilalaninei cauzată de mutații ale genei care codifică PAH, enzima care transformă fenilalanina în tirozină. Descoperirea de către Fehling a fenilcetonuriei (PKU) în 1934 a fost prima care a demonstrat un defect genetic ca cauză a retardului mintal.
Din cauza incapacităţii de reciclare fenilalanina pacienții cu fenilcetonurie (PKU) acumulează acest aminoacid în fluidele corporale. Hiperfenilalaninemia dăunează sistemului nervos central în curs de dezvoltare în copilăria timpurie și interferează cu funcționarea creierului matur. O mică parte de fenilalanină este metabolizată prin căi alternative, producând cantități crescute acidul fenilpiruvic (cetoacidul de la care este numită boala) și alți metaboliți excretați în urină.
Este interesant că, deși defect enzimatic este cunoscut de zeci de ani, mecanismul patogenetic exact al modului în care creșterea fenilalaninei dăunează creierului este încă necunoscut. Foarte important, dezvoltarea daunelor neurologice cauzate de blocul metabolic în PKU clasică poate fi prevenită în mare măsură prin modificări ale dietei care împiedică acumularea de fenilalanină. Tratamentul fenilcetonuriei (PKU) a devenit un model pentru tratamentul multor boli metabolice, ale căror rezultate pot fi îmbunătățite prin prevenirea acumulării substratului enzimatic și a derivaților săi.
Screening-ul nou-născutului pentru fenilcetonurie (PKU)
Populația este utilizată pe scară largă screening nou-născuții pentru fenilcetonurie (PKU). Fenilcetonuria (PKU) este un exemplu de boli genetice pentru care screening-ul neonatal în masă este justificat; boala este relativ frecventă într-un număr de populații (până la 1 din 2900 de nou-născuți vii). Tratamentul început devreme în viață este foarte eficient; fără tratament, inevitabil se dezvoltă retard mintal sever. Testele de screening sunt efectuate la câteva zile după naștere.
O picătură de sânge obținută dintr-o puncție tocuri, aplicat pe hârtie de filtru, uscat și trimis la un laborator centralizat pentru a evalua nivelurile de fenilalanină din sânge și raportul fenilalanină/tirozină. În trecut, probele erau colectate înainte ca bebelușul să fie externat din spital. Tendința către descărcarea precoce a mamei și a nou-născutului după naștere a schimbat această practică. De preferință, testul nu trebuie făcut înainte de vârsta de 24 de ore, deoarece nivelurile de fenilalanină în fenilcetonurie (PKU) cresc numai după naștere. Rezultatele pozitive ale testelor trebuie confirmate rapid, deoarece întârzierea inițierii tratamentului la mai mult de 4 săptămâni după naștere nu evită impactul asupra stării intelectuale a pacienților cu fenilcetonurie (PKU).
Diferite forme de fenilcetonurie și hiperfenilalaninemie
Deoarece (PKU) este asociată cu o deficiență severă a activității fenilalaninei hidroxilazei (PAH) (mai puțin de 1% în comparație cu martorii), HAP mutantă cu activitate reziduală provoacă manifestări fenotipice mai puțin severe, așa-numita hiperfenilalaninemie și fenilcetonurie atipică (PKU).
Hiperfenilalaninemie fenilcetonuria (PKU), alta decât fenilcetonuria (PKU), este diagnosticată dacă concentrația plasmatică a fenilalaninei este sub 1 mmol/L în prezența unei diete normale. Acest grad de hiperfenilalaninemie este de numai 10 ori mai mare decât în mod normal și semnificativ mai mic decât concentrațiile găsite în fenilcetonuria clasică (PKU) (>1 mmol/L). O creștere moderată a fenilalaninei în hiperfenilalaninemie nu este probabil să dăuneze funcției creierului și poate fi chiar benefică dacă creșterea este mică (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
Atipic(PKU) - o categorie care include pacientii cu niveluri de fenilalanina intermediare intre PKU clasica si hiperfenilalaninemie; astfel de pacienți necesită o anumită restricție a fenilalaninei în dietă, dar mai puțin decât la pacienții cu fenilcetonurie clasică (PKU). Complexul acestor trei fenotipuri clinice cu mutații în gena PAH este un exemplu de heterogenitate clinică.
Hiperfenilalaninemie: heterogenitate alelică și de locus în fenilcetonurie (PKU)
Molecular defecteîn gena fenilalaninei hidroxilazei. Pacienții cu hiperfenilalaninemie, inclusiv fenilcetonurie clasică (PKU), fenilcetonurie atipică (PKU) și hiperfenilalaninemie benignă, prezintă un grad izbitor de heterogenitate alelică la locusul fenilalaninei hidroxilazei (PAH) (mai mult de 400 de mutații diferite în întreaga lume).
Marea majoritate a alelelor fenilalanin hidroxilaza(PAH) sunt mutații destul de rare care perturbă proprietățile enzimatice ale fenilalaninei hidroxilazei (HAP) și conduc la hiperfenilalaninemie, deși au fost găsite și polimorfisme benigne sau variante benigne mai puțin frecvente.
In populatii descendență europeană aproximativ două treimi din cromozomii mutanți cunoscuți sunt reprezentați de șase mutații. Alte șase mutații sunt responsabile pentru puțin peste 80% din mutațiile fenilalaninei hidroxilazei (PAH) în populațiile asiatice. Alte mutații patogene sunt mai puțin frecvente. Pentru a face aceste informații disponibile pe scară largă, un consorțiu internațional a dezvoltat o bază de date cu mutații ale genei fenilalaninei hidroxilazei (PAH).
În toate populatiilor Există o heterogenitate genetică marcată a fenilalaninei hidroxilazei (PAH). Datorită gradului ridicat de heterogenitate alelică la locus, majoritatea pacienților cu fenilcetonurie (PKU) din multe populații sunt heterozigoți compuși (adică au două alele patogene diferite), ceea ce este pe deplin în concordanță cu eterogenitatea enzimatică și fenotipică observată în tulburări ale fenilalaninei hidroxilazei (HAP).
La început părea că cunoașterea genotipului fenilalanin hidroxilaza(FA) prezice în mod fiabil detaliile fenotipului; această așteptare nu a fost pe deplin justificată, deși s-a găsit o anumită corelație între genotipul HAP și fenotipul biochimic.
În termeni generali, mutații care suprimă complet sau reduc dramatic activitatea fenilalanin hidroxilaza(PAH) provoacă fenilcetonurie clasică (PKU), în timp ce mutațiile care au ca rezultat o activitate enzimatică reziduală suficient de mare sunt asociate cu fenotipuri ușoare.
Cu toate acestea, unele mutații fenilalanin hidroxilaza(FA) la pacienții homozigoți determină întregul spectru de fenotipuri, de la fenilcetonuria clasică (PKU) până la hiperfenilalaninemia benignă.
Astfel, a devenit evident că în formație fenotip observați într-un genotip specific, sunt implicați și alți factori biologici neidentificați, incluzând fără îndoială gene modificatoare. Această observație, recunoscută acum ca o caracteristică comună a multor boli monogenice, indică faptul că chiar și bolile monogenice precum fenilcetonuria (PKU) nu sunt boli simple din punct de vedere genetic.
Defecte în metabolismul tetrahidrobiopterinei în fenilcetonurie (PKU)
Inițial s-a crezut că toți copiii cu ereditare hiperfenilalaninemie au deficit primar de fenilalaninhidroxilază (HAP). Acum este clar că aproximativ 1-3% dintre pacienți au o genă HAP normală și hiperfenilalaninemia lor este rezultatul unui defect genetic la una dintre câteva alte gene implicate în sinteza sau regenerarea cofactorului HAP, BH4. Asocierea unui fenotip, cum ar fi hiperfenilalaninemia, cu mutații în diferite gene este un exemplu de heterogenitate de locus.
După cum arată mutațiile în genele care codifică proteine fenilalanin hidroxilaza(PAH) și metabolismul cofactorului său biopterina, proteine codificate de gene care prezintă heterogenitate de locus, participă de obicei la același lanț de reacții biochimice. Pacienții cu deficit de BH4 au fost identificați pentru prima dată deoarece, în ciuda menținerii cu succes a concentrațiilor scăzute de fenilalanină în dietă, au dezvoltat probleme neurologice profunde cu debut precoce.
Rezultatele slabe sunt parțial explicate nevoia de cofactor BH4 pentru activitatea altor două enzime, tirozin hidroxilază și triptofan hidroxilază. Ambele hidroxilaze sunt critice pentru sinteza neurotransmițătorilor monoamine, cum ar fi dehidroxifenilalanina, norepinefrina, epinefrina și serotonina. Pacienții cu deficit de BH4 au o afectare fie în biosinteza sa din GTP, fie în regenerarea BH4. Ca și fenilcetonuria clasică (PKU), tulburarea este moștenită într-o manieră autosomal recesivă.
Este important să se distingă pacienții cu defecte ale metabolismului BH4 de pacienții cu mutații în fenilalanin hidroxilaza(FA), deoarece tratamentul lor diferă semnificativ. În primul rând, deoarece structura proteică a fenilalaninei hidroxilazei (HAP) este normală la pacienții cu tulburări BH4, activitatea acesteia poate fi restabilită dacă acestor pacienți li se administrează doze mari de BH4, ceea ce duce la o scădere a nivelurilor plasmatice de fenilalanină. Prin urmare, gradul de restricție a fenilalaninei în dieta pacienților cu defecte în metabolismul BH4 poate fi redus semnificativ, iar unii pacienți pot fi trecuți la o dietă normală (adică, fără restricție de fenilalanină).
În al doilea rând, trebuie să încerci și tu normaliza nivelurile de neurotransmițători din creierul acestor pacienți prin administrarea de produse tirozinhidroxilazei și triptofan hidroxilazei: L-dopa și, respectiv, 5-hidroxitriptofan. Din aceste motive, toți nou-născuții cu hiperfenilalaninemie trebuie evaluați pentru anomalii ale metabolismului BH4.
Reacție la tetrahidrobiopterina cu mutații ale genei PAH în fenilcetonurie (PKU)
La majoritatea pacienților cu mutații ale genei fenilalanin hidroxilaza(PAH), și nu în metabolismul BH4, a existat o scădere clară a nivelului de fenilalanină din sânge în timpul administrării orale a dozelor mari de cofactor fenilalanin hidroxilază (PAH) BH4. Pacienții cu activitate reziduală semnificativă a fenilalaninei hidroxilazei (HAP) (adică pacienții cu fenilcetonurie atipică (PKU) și hiperfenilalaninemie) răspund cel mai bine la un astfel de tratament, dar un număr mic de pacienți chiar și cu fenilcetonurie clasică (PKU) răspund la acest tratament. În același timp, prezența activității reziduale de PAH nu garantează un efect asupra nivelurilor plasmatice de fenilalanină atunci când este prescris BH4.
Cel mai probabil, gradul de răspuns reactii asupra BH4 depinde de proprietățile specifice ale fiecărei proteine mutante fenilalaninei hidroxilaze (PAH), reflectând heterogenitatea alelecă subiacentă a mutațiilor PAH. S-a demonstrat că introducerea BH4 în alimentaţie are un efect terapeutic prin mai multe mecanisme cauzate de creşterea cantităţii de cofactor normal care vine în contact cu cel mutant.
Aceste mecanisme includ stabilizarea mutantului enzimă, protecția enzimei de degradarea celulară, creșterea aportului de cofactor către enzima care are afinitate scăzută pentru BH4 și alte efecte benefice asupra proprietăților cinetice și catalitice ale enzimei. Furnizarea de cantități crescute de cofactor este o strategie comună utilizată în tratamentul multor erori înnăscute ale metabolismului.
